Post: mehanizem delovanja (3/4)

Vsa živa bitja smo v evoluciji dobila mehanizme, ki nam omogočajo preživetje tudi v časih, ko razmere življenju niso naklonjene. Pomanjkanje hrane je zagotovo eden od primerov okoliščin, ko ne bi bilo smotrno kar umreti. Ko nam hrane zmanjkuje in če so prisotni drugi blagi stresni dejavniki, se vključijo zaščitni mehanizmi, za katere kaže, da niso uporabni samo v težkih razmerah, ampak delujejo celo zaščitno dolgoročno.

Kako točno je zasnovan ta preživetveni mehanizem, ki – če je v redni »uporabi« – podaljšuje življenje z odlogom pojava starostnih težav, ne vemo. Obstaja precej hipotez, večina je brez dokazov v eksperimentalni biologiji. Trenutno dobro kaže dvema: hipotezi, ki govori o ugodnem vplivu sprememb na osi glukoza-inzulin (ki hkrati vpliva na spremembo inzulinu podobnega rastnega hormona 1), in hipoteza o hormetičnem vplivu zmanjšanega vnosa energije. Hormeza je pojav, ko majhen odmerek neke snovi deluje izjemno dobrodejno, v večjih pa je nevarna: v tem smislu je kronična lakota, ki vodi v kronično podhranjenost, smrtno nevarna, manjši »odmerki« lakote pa so izjemno koristni.

Vzdržnost od hrane in njeni učinki temeljijo na fiziološkem odzivu na pomanjkanje hrane –  prehranski ketozi. Prehranska ketoza nastopi, ko zaradi pomanjkanja hrane telo v jetrih začne tvoriti ketonska telesca. Nekatera tkiva in organi ketonska telesca s pridom uporabijo za energijo namesto glukoze, ki je spričo pomanjkanja hrane v telesu ni več v obilju. Predvsem možgani zelo dobro uporabljajo ketone kot substrat za tvorbo energije. Ko je koncentracija ketonskih telesc v krvi dovolj visoka, jih celo raje uporabljajo kot glukozo. To ima še eno zaščitno posledico: ko možgani začnejo za energijo uporabljati ketone, se zmanjša potreba po glukoneogenezi – procesu, ko telo iz obstoječih beljakovinskih virov (tudi mišičevja) za potrebe možganov tvori glukozo.

A kot kaže, ketonska telesca ne delujejo samo kot rezervni vir energije, pač pa imajo mnoge presnovne posledice. Da ima prehranska ketoza nekatere zanimive zaščitne in terapevtske lastnosti, so ugotovili že naši očaki, pred 100 leti pa so z namernim odmikom hrane začeli zdraviti težke oblike epilepsije. Zdavljenje je bilo sicer uspešno, a stradanje oziroma post že za tako prizadete posameznike (predvsem otroke) ni dolgoročna opcija. Ugotovili so, da lahko povsem enake učinke dosežejo s prehrano, v kateri je zelo malo ogljikovih hidratov in veliko maščob. Rodila se je ketogena dieta, za katero danes vemo, da skoraj v celoti oponaša telesni odziv, kakršnega lahko pričakujemo ob drastičnem in dlje trajajočem manjku hrane.

Prehranska ketoza pomeni dramatično spremembo presnovnih procesov in ima zanimive odzive na celični ravni: deluje antioksidativno (zmanjšuje količino reaktivnih kisikovih spojin), zmanjšuje vnetni odziv oziroma omeji tiho potekajoča vnetja, zmanjšuje sintezo telesnih maščob, ugodno vpliva na odmiranje poškodovanih ali nepravilno delujočih celic in podobno.

Vzemimo za primer tridnevni popolni post. V telesu imamo približno 8,4 kJ (2000 kcal) učinkovitega goriva v obliki glikogena, kar zadošča za dan, dva energije. Po 12 do 24 urah – odvisno od stopnje aktivnosti posameznika – raven glukoze v krvi pade za 20 ali več odstotkov, izrabi se glikogen. Ker nova glukoza, iz katerega bi telo tvorilo glikogen, pa ne prihaja več, se telo začne prilagajati na morebitno »krizo«, saj je energijo organom treba zagotavljati. Telo ve, da ima še še dva vira energije:

• potencialni vir so mišične beljakovine, a razgradnja teh ni niti učinkovita niti zaželena, čeprav je ta depozit energijsko dokaj bogat: od 100 do 125 MJ (24.000 do 30.000 kcal) energije;
• tretji, v primerjavi s prvima dvema naravnost ogromen rezervoar energije so telesne maščobe, ki so tudi pri najbolj vitkih dovolj za poldrugi mesec življenja. Ta depozit je seveda odvisen od odstotka telesne maščobe, ampak hiter izračun pove, da ga je ponavadi za več kot 450 MJ (108.000 kcal).

Ko zmanjka glikogena, torej pride do presnovnega premika, ko telo začne iskati zaloge glukoze izven jeter. V prvi fazi pride do glukoneogeneze, pri čemer telo za substrat za izdelavo glukoze uporablja razpoložljive aminokisline. Sočasno začne telo intenzivno razgrajevati telesno maščevje, pri presnovi maščob pa kot presnovki začnejo nastajati ketoni oziroma ketonska telesca (acetoacetat, aceton in beta-hidroksibutirat). Nekaj teh se spočetka izloči z urinom (ketonurija), sčasoma pa večina ketonov ostane v krvi (ketonemija). Ko je koncentracija ketonov v krvi dovolj velika, se zmanjša obseg proizvodnje glukoze iz aminokislin in tako tudi katabolizem, nujne količine glukoze za nekatere organe, kot so oči, testisi, rdeče krvničke, pa telo dobi preko glicerola iz razgradnje maščob.

Ketoza je še dandanes na slabem glasu zato, ker so jo v obliki ketonurije odkrili pri sladkornih bolnikih (tip 1). Danes vemo, da gre pri teh bolnikih za nevarnost t. i. diabetične ketoacidoze, ki se od prehranske ketoze razlikuje po koncentraciji ketonskih telesc, po koncentraciji glukoze in po pHju krvi. Pri prehranski ketozi so vsi ti parametri v mejah, ki so zdravju celo koristni, pri diabetični ketoacidozi pa »v rdečem« in so smrtno nevarni. Na srečo je diabetična ketoacidoza redek pojav, možna je le pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in pri posameznikih s hudo obliko alkoholizma.

Ko se torej postimo, v resnici izkoriščamo preživetveni mehanizem, ki temelji na prehranski ketozi. Pogosto slišimo od ljudi, ki prakticirajo dlje trajajoči popolni post, da je post težak prvih nekaj dni, potem pa je vse lažje. Nekaj tega občutja zagotovo lahko pripišemo psihološkemu vidiku odrekanja, a danes vemo, da je večji del tega mehanizma čisto fiziološki: po nekaj dneh stresa, ko se telo zave, da energija skozi usta ne prihaja več, se umiri in začne normalno funkcionirati na podlagi zalog, ki jih ima.

Zagotovo še ne vemo, ampak zaenkrat kaže, da je v središču dobrodejnih učinkov postenja oziroma zmanjševanja energijskega vnosa prav ketonsko telesce beta-hidroksibutirat. Ker je njegov vpliv izjemno raznovrsten, kompleksen in ker deluje na več preživetvenih mehanizmov na molekulski ravni, je v zadnjih letih pogosto predmet različnih raziskav. Ena od njih je pokazala, da neposredno inhibira protein NLRP3, ki igra pomembno vlogo pri vnetnem odgovoru mehanizma. Močnejše izražanje NLRP3-ja je glavni motor vnetnega odziva pri avtoimunih boleznih in avtoinflamatornih boleznih, sladkorni bolezni tipa 2, Alzheimerjevi bolezni in aterosklerozi.

Beta-hidroksibutirat očitno vpliva tudi na energijsko ravnovesje in ravnovesje koncentracije glukoze, ki ju uravnavajo specializirane živčne celice hipotalamusa. Moreno s sodelavci je dokazal, da se presnovni preobrat z glukoze na maščobe pri ketogeni dieti zgodi prav v hipotalamusu, in na podlagi tega postavil tudi hipotezo, da so te specializirane celice v hipotalamusu ključna povezava med sladkorno boleznijo, debelostjo in zaščitnimi učinki, ki jih ima omejevanje energijskega vnosa in ki podaljšuje življenjsko dobo z odlaganjem pojava s starostjo povezanih bolezni. Dokazal je, da pri tem igra ključno vlogo izražanje vezavnega proteina odzivnega elementa na cAMP (CBP): pri petih različnih sevih miši hipotalamično izražanje tega proteina pomeni več kot 80% razlike v življenjski dobi, če pa ta protein zavremo, popolnoma izginejo zaščitni učinki zmanjšanega energijskega vnosa. CBP ima očitno epigenetski vpliv na acetilacijo histonov (»kolutov«, na katere so navite verige DNK-ja): na podlagi tega je sklepal, da bi lahko s preprostim zavrtjem nasprotnega procesa (deacetilacije histonov) s pomočjo natrijevega butirata dosegli podobne učinke, kot jih ima zmanjšan energijski vnos. Ugotovili so, da je vpliv natrijevega butirata v celoti odvisen od aktivnosti CBP. Ker je tudi ketonsko telesce 3-hidroksibutirat, ki nastaja, ko smo v prehranski ketozi, podoben natrijevemu butiratu in prav tako zavira deacetilacijo histonov, so sklepali, da morda ketogena dieta deluje prav prek mehanizmov, sproženih v hipotalamusu, in obratno: da je lahko pomanjkanje izražanja CBP v hipotalamusu (eden od) dejavnikov nastanka debelosti. To so s poskusi na miših tudi dokazali.

Prisotnost ketonov v krvi spreminja tudi obnašanje srca. To je ugotovila skupina danskih raziskovalcev. Osmim zdravim posameznikom, starim povprečno 60 let, so dali infuzijo ketonskega telesca natrijevega 3-hidroksibutirata oziroma fiziološke raztopine. Z računalniško tomografijo so ugotovili, da hiperketonemija skoraj za polovico zmanjša prenos glukoze do srčne mišice (156 nmol/g na minuto proti 304 nmol/g na min), poviša srčni utrip za približno 25 odstotkov in pretok krvi v srčni mišici za približno 75 odstotkov. Ti rezultati nakazujejo, da so ketonska telesca očitno pomembno gorivo za srce, kar bi lahko uporabili v terapevtske namene.

βOHB ima tudi antioksidativni učinek: presnova ketonskih telesc ojača antioksidativni odziv tako, da povzroči več negativnega oksidoredukcijskega potenciala v antioksidantnem sistemu NADP, ki uničuje proste radikale.